Mystras wurde nach dem Vierten Kreuzzug (1204) gegründet, als die fränkische Familie der Villehardouins den Peloponnes eroberte. 1249 liess Wilhelm II. von Villehardouin die Burg Myzithras auf einem strategisch gelegenen Hügel über dem Eurotas-Tal errichten. Nach der Schlacht bei Pelagonia (1259) und der Freilassung des fränkischen Herrschers wurde die Burg 1262 an die Byzantiner übergeben, was zur allmählichen Besiedlung und zur Entwicklung einer bedeutenden befestigten Stadt führte. Mystras wurde ein Verwaltungszentrum des Peloponnes, 1289 Sitz der Regionalverwaltung und 1349 Hauptstadt des Despotats Morea unter den Kantakuzenen, später unter den Palaiologen. Eine bedeutende Persönlichkeit ist Konstantin XI. Palaiologos, der letzte Despot vor seiner Thronbesteigung als byzantinischer Kaiser und seinem Tod bei der Eroberung Konstantinopels 1453. Die byzantinische Phase endete 1460 mit der osmanischen Eroberung. Während der osmanischen Herrschaft entwickelte sich Mystras zu einem wichtigen Zentrum der Seidenproduktion, gefolgt von kurzen venezianischen Perioden (1687–1715) und einem Niedergang nach dem Orlow-Aufstand (1770). Mit der Gründung der modernen Stadt Sparta 1834 wurde die Siedlung schrittweise verlassen, 1921 unter Schutz gestellt und 1953 endgültig aufgegeben. 1989 wurde Mystras in die Liste des UNESCO-Weltkulturerbes aufgenommen.

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