Mystras wurde nach dem Vierten Kreuzzug (1204) gegründet, als die fränkische Familie der Villehardouins den Peloponnes eroberte. Im Jahr 1249 ließ Wilhelm II. von Villehardouin die Burg Myzithras auf einem strategisch gelegenen Hügel über dem Eurotas-Tal errichten. Nach der Schlacht von Pelagonien (1259) und der Freilassung des fränkischen Fürsten wurde die Burg 1262 an die Byzantiner übergeben, was zur allmählichen Besiedlung und zur Entstehung einer bedeutenden Festungsstadt führte. Mystras entwickelte sich zu einem Verwaltungszentrum des Peloponnes, wurde 1289 Sitz der Regionalverwaltung und 1349 Hauptstadt des Despotats Morea unter den Kantakuzenen, später unter den Palaiologen. Eine bedeutende Persönlichkeit ist Konstantin XI. Palaiologos, der letzte Despot vor seiner Thronbesteigung als byzantinischer Kaiser und seinem Tod während der Eroberung Konstantinopels 1453. Die byzantinische Periode endete 1460 mit der osmanischen Eroberung. Während der osmanischen Herrschaft wurde Mystras zu einem wichtigen Zentrum der Seidenproduktion, gefolgt von kurzen venezianischen Perioden (1687–1715) und einem Niedergang nach dem Orlow-Aufstand (1770). Mit der Gründung der modernen Stadt Sparta im Jahr 1834 begann die schrittweise Aufgabe der Siedlung, die 1921 zum geschützten Denkmal erklärt und 1953 endgültig verlassen wurde. 1989 wurde Mystras in die Liste des UNESCO-Weltkulturerbes aufgenommen.

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