Mystras wurde nach dem Vierten Kreuzzug (1204) gegründet, als die fränkische Familie der Villehardouins den Peloponnes eroberte. 1249 ließ Wilhelm II. von Villehardouin die Burg Myzithras auf einem strategischen Hügel über dem Eurotas-Tal errichten. Nach der Schlacht bei Pelagonia (1259) und der Freilassung des fränkischen Fürsten wurde die Burg 1262 an die Byzantiner übergeben, wodurch sich nach und nach eine bedeutende befestigte Stadt entwickelte. Mystras wurde ein Verwaltungszentrum des Peloponnes, 1289 Sitz der Regionalverwaltung und 1349 Hauptstadt des Despotats Morea unter den Kantakuzenen und später den Palaiologen. Bedeutend ist Konstantin XI. Palaiologos, der letzte Despot vor seiner Thronbesteigung als byzantinischer Kaiser und seinem Tod bei der Eroberung Konstantinopels 1453. Die byzantinische Phase endete 1460 mit der osmanischen Eroberung. In der osmanischen Zeit war Mystras ein wichtiges Zentrum der Seidenproduktion, gefolgt von kurzen venezianischen Perioden (1687–1715) und einem Niedergang nach dem Orlow-Aufstand (1770). Mit der Gründung der modernen Stadt Sparta 1834 wurde die Siedlung allmählich verlassen, 1921 unter Schutz gestellt und 1953 endgültig aufgegeben. 1989 wurde Mystras in das UNESCO-Weltkulturerbe aufgenommen.

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